12月7日，中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所孫宇研究組在Nature Metabolism上，在線發(fā)表了題為The flavonoid procyanidin C1 has senotherapeutic activity ａnd increases lifespan in mice的研究論文。該研究從機(jī)體衰老和衰老相關(guān)疾病的有效干預(yù)手段出發(fā)，從天然藥庫(kù)中篩選并發(fā)現(xiàn)葡萄籽提取物（GSE）具有清除衰老細(xì)胞的作用，其組分procyanidin C1（PCC1）能夠選擇性誘導(dǎo)衰老細(xì)胞凋亡。結(jié)合多種小鼠模型，研究全面揭示了PCC1清除小鼠體內(nèi)衰老細(xì)胞、改善衰老相關(guān)疾病治療效率并延長(zhǎng)老年小鼠壽命的顯著效果和作用機(jī)制。研究表明，PCC1是高度具有醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化價(jià)值的新一代抗衰老藥物。
機(jī)體衰老過程不僅表現(xiàn)為紅顏易逝，而且伴隨發(fā)生的多種衰老相關(guān)疾?。ㄆ渲虏C(jī)制主要是衰老細(xì)胞在體內(nèi)的累積）頗為棘手。近年來，科學(xué)家利用基因工程手段在早衰小鼠模型中證實(shí)清除小鼠體內(nèi)衰老細(xì)胞能夠緩解早衰癥狀并延長(zhǎng)其平均壽命，這激發(fā)了研發(fā)選擇性清除衰老細(xì)胞藥物（國(guó)際上稱為Senolytics）的熱情。研發(fā)高特異性和安全性、低毒副作用的Senolytics，已經(jīng)成為抗衰老藥物研究的主要方向。
科研人員篩選出一組天然產(chǎn)物的藥物庫(kù)，鑒定出葡萄籽提取物（GSE）能夠選擇性清除衰老細(xì)胞。鑒于GSE是包含多種酚類的混合物，研究通過HPLC-QTOF-MS分析GSE，發(fā)現(xiàn)植物成分PCC1是介導(dǎo)GSE發(fā)揮Senolytic作用的主要物質(zhì)，并運(yùn)用多種衰老細(xì)胞模型，證明PCC1選擇性誘導(dǎo)衰老細(xì)胞凋亡的過程具有安全性和廣譜性。
生物信息學(xué)分析PCC1對(duì)衰老細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組的作用發(fā)現(xiàn)，衰老細(xì)胞的表達(dá)譜中SASP被PCC1顯著抑制，同時(shí)多種促凋亡因子顯著上調(diào)。PCC1不影響衰老細(xì)胞的DNA損傷反應(yīng)，卻能激活p53-p38 MAPK促凋亡信號(hào)通路。在衰老細(xì)胞中敲低促凋亡因子Noxa和Puma的表達(dá)能減弱PCC1誘導(dǎo)衰老細(xì)胞凋亡的作用。研究發(fā)現(xiàn)，PCC1進(jìn)一步增加衰老細(xì)胞胞內(nèi)ROS的積累，誘導(dǎo)衰老細(xì)胞線粒體膜電位下降，促使線粒體內(nèi)cytochrome c釋放，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。該過程中，p53是PCC1選擇性誘導(dǎo)衰老細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵因子。與正常細(xì)胞相比，衰老細(xì)胞胞質(zhì)中p53水平下降，并大量轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核中；相比之下，PCC1處理后的衰老細(xì)胞，p53出核并轉(zhuǎn)位入線粒體內(nèi)，經(jīng)p53介導(dǎo)的線粒體依賴性方式促使細(xì)胞發(fā)生凋亡。
研究人員進(jìn)而在多種小鼠模型中論證PCC1清除體內(nèi)衰老細(xì)胞的有效性和安全性，結(jié)果證明在自然衰老的老年小鼠模型中，PCC1能清除老年小鼠多種組織器官類型中的衰老細(xì)胞，增強(qiáng)小鼠生理機(jī)能并延長(zhǎng)老年小鼠壽命。
